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备案制下，如何提高BE试验通过率？

2017-03-13 10:04:29

医药网7月28日讯　7月25日，国家食品药品监督管理总局办公厅公然征求《药品注册管理办法（修订稿）》（下简称《修订稿》）意见，重新修订的征求意见条款来看，我国药品审评的大体思路仿佛愈来愈清晰，即“精兵简政，去伪存真”。业内议论火热的生物等效性（BE）研究仿佛也将得到清晰答案，即“准备好资金，准备好时间，好好做实验”。　　《修订稿》首次将生物等效性与Ⅰ～Ⅳ期临床实验并列，并实行备案制。国家药品审评专家、中国药科大学药代中心教授杨劲认为，此举主要利好高质量仿造药和CRO行业，也为提高仿造药质量、配合仿造药1致性评价工作展开带来便利。　　《修订稿》在明确切施备案制管理的同时，也配套了严厉的监督管理办法：在平常监督管理中，如果发现生物等效性实验备案信息存在不1致问题，国家食药监总局将在收到平常监督管理报告后，撤消其备案号。发现真实性问题的，将不予批准其相应的注册申请。　　IVIVC成功率低　　1致性评价的技术流程主要分为4个关键步骤：第1，选择参比制剂；第2，药学研究；第3，BE实验；第4，申报。目前核心的问题是，在BE实验阶段常常会出现1个很关键的问题：人体BE是终点评价指标，但体外等效，体内差异很大，怎样办？　　最近几年来，FDA对体外溶出实验1直抱着又爱又恨的态度。爱是由于它能够有效丈量药物离开制剂的速度，特别是类似处方和工艺，溶出度具有重大价值；恨是由于它常常出错，和体内没有相干性，规避专利处方和工艺，体外溶出的价值常常就比较低了。　　2015年美国药学科学家协会杂志AAPS J发表了FDA的最新统计结果，体内外相干性（IVIVC）的建立预判成功利用极为希少。1996⑵014年，FDA只收到14个IVIVC申请，用在缓释制剂处方/生产地点/溶出条件变更。其中，11个数据被谢绝，3个数据被接受，3个中只有1个到达了目的。　　为何体外溶出有时候会没有预测力？杨劲指出，在生物等效性实验的展开进程中，体外溶出是对体内溶出、吸收进程的摹拟，但很多时候没法做到完全摹拟。例如消化道的剪切力、周期脉冲式的压力，辅料对药物迁移速度和小肠通透性的影响，高脂饮食对药物崩解的影响等等。　　航天中心医院临床药理室主任刘会臣表示，从目前已展开的实验情况看，1些实验不适应建立IVIVC，如个体差异较大或受疾病状态影响较大的药物，或是生物粘附制剂、食品对崩解的影响等都难以通过体外方法摹拟。　　比较容易建立IVIVC的实验大体可以分为3种：第1种，释放进程是全部吸收进程的限速步骤；第2种，药物在胃肠道内或胃肠道壁不产生或只产生少许降解或代谢；第3种，在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。　　辅料影响全局　　杨劲以他们最近做的右旋酮洛芬片为例进1步解释：“3个批号，第1批运气不好，重新做。另外一个批号，结果重现，趋势明确。仿造药体内释放偏慢，体外溶出没法预测体内释放。第3批，我们摸索了溶出条件，更改处方和工艺，终究得到了等效的结果。从这1实例来看，将本来等效的体外溶出调剂成不1样，才能使体内等效。”　　分析缘由，杨劲指出，摹拟体内释放，900ml的溶出杯，对右旋酮洛芬来讲太大了。特别是处在高溶出、高通透性标准的边沿，体外预测体内的能力差，而且体外溶出条件和体内释放条件相干性不好。随后，他们主要调剂了盐的种类、离子强度、pH值、转速、增减表面活性剂的浓度等。　　刘会臣认为，辅料将直接决定生物等效性实验的成败。在很多实验设计者眼里，辅料是惰性的，不可能影响生物利用度，但实际上，部份辅料可以改变肠道通透性和肠道的迁移速度。不同公司生产的硝苯地平缓释片，空腹等效，餐后就不等效了。　　针对“餐后生物等效性实验是不是必须进行”这个问题，杨劲认为，要不要做主要取决于药品说明书。如果明确说明该药物仅可空腹服用，则可不进行餐后生物等效性研究。仅能与食品同服的口服常释制剂，除空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。　　同时，他提示，鉴于政策出台力度，建议申请人1定要“明明白白政策的心，千万不要玩侥幸”。从另外一个角度来讲，在研究进程中，有监管时时在线把脉监测，也提高了申请人药品注册成功的几率。　　从本次《修改稿》来看，完全意义的仿造药1定要做BE实验；有质量风险需做辅料、工艺变更的已上市产品，最好用BE实验来证明公道性；之前研究不完善，还没有证明与原研产品或国际公认优良产品质量具有1致性的已上市产品，应通过BE实验证明。