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52个细节答疑：官方关于仿制药一致性评价的表述

2017-02-03 21:17:54

医药网9月8日讯　7月26日，国家总局在广州召开了“仿造药质量和疗效1致性评价培训班”，根据答疑录音，整理笔记以下。无删减，力争客观。这份答疑整理不是很完善，但很多回答具有实际指点意义。如果对某1内容有异议，可以提出来，希望大家可以1起探讨，将不1致的声音变成1致。　　1. 在1622个品种里面，如何再次申报问题：　　答：临床生产和研制现场核对在本次1致性评价没有进行单独制定规则，规则1直是在注册生产现场检查、研制现场和临床核对里面使用的，所以履行标准应当是1个标准，不存在新标准和旧标准的问题，标准是1样的。　　2. 参比制剂的寻觅：　　答：自制产品为胶囊，但参比为片剂，是不是可行？这类改剂型的品种还需进1步研究。　　3. 处方工艺、包装是不是必须与原研1致：　　答：任何讲授中都没有说要必须1致，这不是1个必须的条件。　　4. 是不是质量1致和生物等效就能够？　　答：具体品种具体分析。看他的意思是不用做溶出曲线，但对我们来讲，溶出曲线工作做得认真1点、细致1点、找出1个特点的溶出曲线，来对生产质量进行可控，也是本次1致性评价的重要内容。　　5. 如果具有辨别力的溶出曲线进入质量标准触及变更，变更的质量标准由哪里批准？　　答：终究进入质量标准的为溶出度，在溶出曲线上可以找到1到两个点来制定溶出度。若现在的质量标准里没有溶出度（等于促进项目），或现在有溶出度，但选择的指标不是很适合，或在这次溶出曲线的研究进程中溶出条件产生改变，这些都触及到质量标准的变更，属于药典委员会里的，如果是已上药典的品种或是注册标准的，应当是需要联系药典委员会提出变更标准。　　6. 阿莫西林胶囊《中国药典》标准为30min到达80%，但参比制剂的溶出速度很慢，达不到80%，那1致性评价如何通过药典？　　答：该产品为什么慢，缘由是甚么，需要做适当的分析：30min溶出到达80%是不是公道。药典的溶出限度也不1定是非常到位的，之前30min到达80%就算溶出了，但或许当时我们的条件较剧烈，或在溶出介质中加入增溶剂或表面活性剂。我不知道阿莫西林胶囊的溶出条件，但30min到达80%是不是适合，参比制剂的溶出条件与中国药典的溶出条件是不是1致，哪一个更公道，这个需要具体分析，分析后才能做出回答。　　7. 相同品种收载于日本橙皮，1致性评价可否直鉴收载的方法？　　答：到底使用甚么样的方法，使用哪里收载的，甚么地方收载的溶出介质，或你所查阅的文献，都可以作为溶出曲线方法建立溶出介质的选择；溶出度可否直接拿来用，可以用，用完后关键是看作出的结果是不是合适你的品种。　　8. 参比制剂批内和批间差异较大，第1个取样点变异系数大于20%，其余的取样点也大于10%，如何进行f2的比较？　　答：首先第1要确认是不是参比制剂是不是真的是批间批内差异大，或该差异由你自己的方法产生的，是不是是因方法致使批间批内差异大。如果方法没有问题，是辨别力适度的方法，参比制剂确切批内批件不均1，那末该样品实际上是不能作为参比制剂的，应当需要换参比。　　9. 大规格与小规格胶囊在处方与工艺完全相同只是装量不同，体外溶出曲线可否只与大规格进行对照？　　答：实际上两个规格都要做，虽然处方与工艺完全相同，但他们的主药含量不1样；主药含量不同，有可能体外溶出是不1致的，这还是需要通过实验来进行验证。　　10. 体外溶出、体内外的不是完全相干的：　　答：体内外的不是完全相干的，直接做BE风险肯定有点大，但其实不是说1定不等效，在这类情况下，我们固然是以BE结果为终究判断结果，即体外的溶出和体内的不1样，但我们也要对该品种建立1个有辨别力的溶出曲线，这跟做BE是两回事。那末BE算不算？固然还是以BE的实验为终究的判断。那末建立4条曲线不完全1致，但有辨别力的，是不是可以通过？如果BE通过了并且1致的，而且溶出曲线具有辨别能力，那末我们觉得应当是通过的，但是你的溶出曲线对你以后再生产还是应当和你通过BE的样品是完全1样的，溶出曲线应当是完全1样的，这样就可以保证以后的产品也是能够生物等效的。　　11. 原料药的杂质谱与原研的制剂比较，杂质谱多了两个小于万分之1的杂质：　　答：杂质谱的分析，需要跟原研制剂在相同的色谱条件下进行比较，如果杂质很小，根据SOS规定，只要千分之1以上，就需要标定该杂质为什么物；若非常小，低于万分之1的杂质，如果万分之1非常灵敏（万分之1已到检测限以下），根据SOS规定，万分之1的需要根据每天服用的剂量来分析。我觉得这实际上是1个综合的判断：与原研相比，你多的杂质是甚么东西，能不能说明，另外，量是否是相对多，如果量比较大，超过千分之1乃至是千分之2以上，那末你要作出该杂质究竟是甚么东西，是不是会影响药效，是不是有毒副作用；如果非常低乃至万分之1，那末能不能重现，1般万分之1是1个基本的检出限，是每批都能重复出现，还是说只是偶然的情况才出现的，这都需要根据具体问题来具体判断。但是如果万分之1是1个已知的具有毒性的杂质，根据国外药典，如USP、EP，他们对原料药的控制，对已知毒性的，我见到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能说万分之1我们就控制住了，这个需要根据具体的杂质（是降解的还是进程的），毒性有多大，具体的结构，这都有。所以，我现在不能坐在这里跟你说万分之1以下的就不控制，或多了两个就能够，这个现在很难说，需要你自己进行进1步的研究。　　12. 境内使用同1条生产线生产，在美国、欧盟、日本上市的药品，原境内上市申报资料是2005年上报的，其与最近获批的申报资料有些区分，这是不是会影响到审批结论：　　答：问题写得不是太具体，我觉得多是说国内注册资料和国外最新的注册资料是有区分的，对这1点上，实际上，我理解的是现在强调的是注册上的许可，同时又强调同1条生产线，使用的是相同的处方工艺和相同的管理来生产的制剂，通过1致性评价来证明这个是1致的，这是条件。在申报资料上的区分，我不知道你是否是在欧美新的有工艺的变更，该变更的工艺是不是影响产品的质量，道理上你应当是借这次1致性评价把国内上市资料和国外上市的资料1致的是条件，如果触及到补充申请注册，这次也要把全部相干的要加上评价的结论，1致的结论条件是这些质量都是1致的。　　13. 1致性进口注册是6月出台的，国外参比制剂是在6月之前购买的，那末这些6月之前购买的参比制剂是不是能用于药学研究？　　答：我觉得如果它符合各种要求，只是时间上的问题，那末你做研究是没有问题的，只要你保证你使用这个东西的质量，做研究是可以的。　　14. 关于1致性评价生产检查批是不是可用于上市销售？　　答：如果1致性评价的批次是安全有效的，且产品都是在合法合规的条件下生产的，那末是可以上市销售的，没有说不能。　　15. 参比制剂的规格：橙皮书里收载的规格与本厂或企业生产的不同，有的是收载的是大规格，做的是小规格，有的是收载的是小规格，做的是大规格　　答：这个问题还有包括剂型的不1致，统1的来看的话，就是说存在问题。这个问题刚才也讲到，并没有明确的结论，而是还需要研究，并且我们得到的信息比较少，所以我们不知道你的规格的审批或剂型的审批的公道性在哪里，所以建议大家先备案，还有1个问题，我可以同时选美国的，也能够同时选欧盟的，那是否是可以，我觉得这个最好有1个前后顺序，在备案的时候要说明首选的是甚么。　　16. 依照总局文号，07年10月1号前批准上市的，需要在在18年之前完成1致性评价，那末我10月1号以后取得上市许可的，是否是不需要在18年底完成上市申报，如果在18年以后是不是就不受理了？　　答：文件里说得很清楚，对2007年10月1号前批准上市的，要在18年完成。实际上，对这些品种，特别是我们在287个目录当中强迫性要求，固然，你在做的进程中如果有各种情况的产生，也能够到2021年，这些特殊情况如临床实验，这个是需要时间的。另外，扣文件的字眼的话，10月1号以后的，并没有要求你在18年底完成，这个是没有问题的。但是，实际上大家都知道，对1致性评价，还有好多好的政策，如果人家完成了你没完成，在市场上是不是会不利，所以这1块虽然我们没有强迫要求；另外，文件刚出台时，也有人问有些品种不在范围内，那是不是这些品种不能参加1致性评价？其实不是的。　　17. 1致性进口：　　答：1致性进口是我们总局为了大家展开药学研究，其中也包括1致性评价，而出台的政策，不管是用于仿造药还是1致性评价，我这里有1个国外的药品，如果有证是1种情况，但如果没有证、在国内没有上市许可的出去买有多方不便，大家关注到1致性评价文件征求意见稿和终究发布稿之间是有很大的改变，我个人认为主要的改变是将原来制约这件事的很多瓶颈都去掉，那末这里面就触及到两个问题：对进口对比药品的国外获准上市证明自己（可提供国家药品上市合法的证明文件、尽快上市的药品进口说明书或国家药品监管部门网站公然信息的）他的问题是这3项是都要还是自己选择，我个人觉得是3项里每项都可以，固然你3项都取得是最好的。　　18. 1致性进口申报材料提交通道甚么时候打开，广东省对提交资料有哪些，是3选1还是1+2选1？　　答：这个问题是给我们省局提的，很有针对性，需要跟省局去对接。　　（针对有参比的参比制剂，但是参比制剂的原厂商不提供他的厂商证明，换句话说它没有跟国内进口的或原产地的许诺，这个许诺需要我们这些仿造药企业去让原研药企业提供1个进口的药品和原产国药品1致的许诺，这个许诺实际上在参比制剂申报的进程中需要提交的。）　　19. 我能查到很多标准，但是这些标准之间的方法差异较大，如何选择？不同介质使用的对比品溶液的配置方法如何选择？　　答：这些所选的文献参考或所用的，都是应当由企业这边来决定的，包括1致性评价这样的工作，你做的那些实验，不论是体内的还是体外的，你的目的就是为了向审批员证明你的产品与原研或参比是1致的，其实不是我们要设定1个限度，然后到达这个限度就能够，没到达这个限度就不行。像不同溶出度介质的选择，不同溶出度所选对比品溶液的选择，可能1种品种可以，但是换1种品种这个方法就是不可以的，所以我们对这些方法或参数选择时遵守着1定的基本原则，没有说是通用的选择方法。　　20. 美国参比制剂RLD1般都是大规格，同厂家的小规格是不是可作为1致性评价？　　答：（这个问题不是我讲的，但是我可以把我的理解告知大家）首先，我们在选择时应当遵守指点原则和目前出台的各种文件，我们做1致性评价参比制剂选择首选的是原研，这里，如果同剂型同规格，从方法上来讲，理论上比较的误差是最小的，所以我们没必要由于他在国外的大规格是RLD那我们就只选大规格，明明有小规格、有同规格的我们不选。参比制剂的选择也是应当掌控它的原则，不能说我就只选RLD而其它规格的就不行。　　21. 3批参比存在差异，怎样肯定曲线？做到3批是平均，还是怎样选？　　答：如果参比差异非常大，那末首选应当怀疑这个品种是不是能当参比。　　22. 建立方法是采取哪一种样品，是参比制剂还是自制的仿造制剂？　　答：其实刚才的PPT里讲到了，我们展开的预实验建立方法采取的是参比制剂。　　23. 药检所所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？　　答：审核时的参比制剂由企业提供。　　24. BE实验中，性别的比例如何履行？原研的FDA审核报告中说该产品没有性别差异，那末在实际的实验时性别比例应当如何要求？　　答：我刚才讲到我们为何在受试者这方面会有所调剂，就是说有实验数据表明，受试者中女性的变异性比男性大。原研审批报告中同1种药物在性别方面没有差异，是指他的AUC和Cmax没有差异吗？女性受试者变异情况比男性大，因此从统计学角度来讲，是需要1定的比例差异的。另外，FDA审核报告中，新药评价和仿造药评价的目的是不1样的，因此实验设计可能会有1些差异。女性受试者的比例我们没有做严格的限定，主要看的是适应症、药物的药理作用、将来适用的人群是怎样样的，如果是1般的人群，那末我们就规定1个适当的比例，没有确切的数据，而现在的指点原则也只是1个引导性的，就是说尽可能提供1个有代表性人群的数据。　　25. 有1个具体的药物，人体吸收率较低，国外采取的指标进行1致性评价，那末我们是不是也能够采取这个？　　答：我觉得国外的1些指点原则参考我们是可以鉴戒的，你要结合你自己的品种，实验设计时1定要以临床疗效评价为指标，要结合患者实际用药的情况。那末你选择的这个指标够不够完备，是否是足以说明临床的疗效，还是要根据这个药物的药理作用、临床作用的机制是甚么、临床视察中有哪些指标可以参考。就是说国外的指点原则可以作为参考，只是作为申请人你对你自己的品种最为了解，对他将来的临床疗效可能会有1个预期，这个时候你要发挥你的主观能动性参考国外的指点原则。