为什么有些人对喝酒上瘾？原来是大脑的问题

对于马库斯·海利格 (Markus Heilig) 而言，他多年研究酒精上瘾现象，却未真正揭晓其中的谜团。海利格是一位经验丰富的精神病学家，2004 年他加入美国国立卫生研究院，并致力于探索发现治疗酗酒和酒精上瘾的新方法。他回忆称，那是神经科学革命的时代，所有这些新技术为我们提供了操纵动物大脑的方法。通过研究实验室老鼠成瘾行为，可以发现成瘾形成的决定性基因、分子和大脑区域，深入分析它们可用于如何限制人们的成瘾行为。

之前的探索性研究并不顺利，关于啮齿类动物的实验结论曾一再被证明是无关的。许多研究人员和制药公司的希望都破灭，海利格说：“我们试图治愈每一只嗜酒老鼠，每次实验报告的结尾都是这样写道：这将是一项令人激动的医学实验，但是这些动物实验模型应用于临床却都是失败的，我们不得不重新开始。”

目前，海利格在瑞典林雪平大学工作，他还是坚持认为老鼠实验可以揭晓成瘾现象的秘密。事实上，之前研究人员一直以错误方式展开研究，通常情况下，他们会让这些实验老鼠按一下杠杆实现“自给饮酒”，而它们几乎总是学着这样做，这应该是一个危险信号。人类时常饮酒，只有 15% 的人会对酒精产生依赖效应，为什么他们，而不是其他 85% 的人群呢?这是一个非常重要的问题，通过实验很难进行解答，每只老鼠在实验中都会出现酒精成瘾现象。

埃里克·奥吉尔 (Eric Augier) 近期加入海利格的研究小组，他尝试了一种不同的实验方法，他在实验室里首创了一种研究可卡因成瘾的方法。当训练老鼠自给饮酒之后，同时也对它们提供一些糖水。这将更好地模拟现实生活，在现实生活中药物与其它令人精神愉悦的物质是同时存在的。在对酒精和花蜜糖水之间做出选择，大多数老鼠会选择后者。但并非全部实验老鼠都是这样，研究人员发现最初使用酒水对 32 只老鼠进行实验，其中 4 只老鼠忽略了糖水，而是专注于饮酒。

海利格说：“这 4 只老鼠看上去非常可爱滑稽，但这项实验仅涉及少量老鼠，后期对 620 只老鼠进行实验，就没有人认为这是可笑的事情了。”奥吉尔对不同品种的老鼠进行了实验，最终结果都是一样的，测试老鼠中有 15% 选择了酒精而不是糖水——这一数字与人类酗酒者的比例相同。

那些嗜酒老鼠也表现出人类沉迷酒精的一些特征，它们比喜欢糖水的其它同伴会更努力地吸一口酒水，即使酒水中含有强烈的苦味化学物质或者喝酒时会遭受电击。海利格说：“作为一名临床医生，这项研究结果令我非常震惊，在酒精中毒诊断标准条件中，尽管人们非常清楚地知道酒精会伤害身体或者导致死亡，但是他们仍然继续饮酒。”

许多实验室研究对待实验动物具有“均一性”，它们行为上的任何变化都被忽视了。但是在奥吉尔的研究中，老鼠行为的变化性是非常重要的，这就是生物学背后的有趣之处。斯克里普斯研究所神经系统科学家迈克尔·塔夫 (Michael Taffe) 说：“这是一项非常好的研究，因为仅有少部分人会体验成瘾现象，这样的实验很可能识别出传递风险的特殊基因变异。”

接下来是他们的研究重点，研究人员对比了嗜酒和嗜糖老鼠，观察两个群体影响大脑活跃性的基因差异性，他们聚焦观察 6 个被认为涉及成瘾的大脑相关区域，其中 5 个区域没有差异，但是第 6 个区域 (位于杏仁体) 证实与嗜酒成瘾有关。海利格说：“这项研究令我感到欣喜，因为我可以开始写关于大脑杏仁体 (amygdala) 的博士论文了。”

杏仁体是一个位于大脑深处的杏仁状区域，它与处理情绪密切相关。当奥吉尔观察嗜酒老鼠大脑杏仁体时，发现几个基因异常低活动性的迹象，这些基因都与一种叫做氨基丁酸 (gaba) 的化学物质相关。

氨基丁酸是“红灯分子”——某些神经元制造氨基丁酸，释放并阻止邻近神经元激活。一旦释放之后，制造氨基丁酸的神经元将使用一种叫做 GAT3 的酶，将氨基丁酸分子重新注入神经元，因此它们重复使用。但在嗜酒老鼠大脑杏仁体区域，制造 GAT3 酶的基因活性很低，只具有氨基丁酸正常重复使用水平的一半，从而使氨基丁酸在邻近神经元聚集，导致神经元活动异常。

该研究结果并不明确，但是海利格认为，所有额外的氨基丁酸分子会阻碍老鼠处理恐惧和压力的能力。老鼠天生性情焦虑，这将解释它们对酒精的脆弱性。他预测称，完全理解实验老鼠嗜酒成瘾现象还需要 5 年时间。但就目前而言，他的研究小组已经明确表示，GAT3 酶作为“氨基丁酸循环泵”，其作是非常重要的。研究人员对嗜糖老鼠进行实验，故意降低他们大脑杏仁体 GAT3 水平，这一简单操作足以将嗜糖老鼠转变成为嗜酒老鼠。

基于这一点，研究小组将研究报告发送给一家科学期刊，这家媒体也同意发表，目前海利格打算继续进行老鼠实验，他说：“治愈老鼠酒精中毒并不重要，重要的是通过该研究分析人类嗜酒者的具体表现。”

碰巧的是，该研究结果与人类分析数据几乎吻合，海利格的同事检测了人体捐献者的大脑尸检组织样本，其中一些捐献者生前对酒精上瘾现象，和老鼠一样，他们大脑 5 个区域没有出现异常，但是杏仁体中发现低活动性的 GAT3 酶。

同时，其他科学家发现了酒精中毒、杏仁体和氨基丁酸释放基因之间的关联性。但是通过识别那些特别容易酗酒的老鼠，海利格研究小组开始对这种复杂模糊的关联性进行具体分析，来自美国德克萨斯州农工大学的表示，这是一项非常重要的研究，将对酒精研究领域产生深远影响。识别 GAT3 酶并不重要，因为酒精受多种基因控制，但是研究小组的最新方法将有助于发现这些基因，这是建模分析人类嗜酒成瘾的最佳方法。

还有其它迹象表明，海利格的发现不仅与老鼠有关，还有人类密切相关。10 年前，一位名叫奥利维尔·阿米森 (Olivier Ameisen) 的法国心脏病学家声称，通过服用巴氯芬 (baclofen) 药物，可以治疗自己的酗酒成瘾。

海利格表示，服用巴氯芬治疗酗酒成瘾是具有争议性的，目前没有科学基础来支持这一观点。但是近期研究表明，巴氯芬的确具有“特殊疗效”，该药物可以阻止神经元释放氨基丁酸，如果某位酗酒者不善于利用这种化学物质循环，那就有可能一开始就减少这种化学物质的产生。

巴氯芬药物治疗酒精成瘾的有效性仍是富有争议的，之前几项临床测试结果喜忧参半。近期两项研究分析了之前的临床测试结果，推断称巴氯芬治疗酒精中毒的能力仅略高于“安慰剂效果”，然而服用该药物会有一些不利于身体的副作用。伴随着人们加大巴氯芬药物的服用剂量，逐渐出现一些严重的副作用。海利格表示，法国已出现 100 多例人们高剂量服用巴氯芬中毒事件。不可否认地讲，巴氯芬是一种可怕的药物。

像苯二氮平类药物 (benzodiazepines) 的其它药物也会起到阻止神经元释放氨基丁酸的作用，但是像巴氯芬一样，它们很容易被滥用。美国加州大学洛杉矶分校拉拉·雷伊 (Lara Ray) 说：“从短期来看，这些药物是治疗酒精中毒的好选择，但从长期来看，它们并不安全，潜在对人体构成较大的伤害。”

但是海利格的研究表明，其它化学物质也可能以更加微妙的方式影响氨基丁酸水平，可能有助于人们控制酒精成瘾。像这样的化学物质正在研制之中，海利格带领研究小组将进一步观察化学物质能否改变嗜酒老鼠的习性。

雷伊说：“这是酒精中毒研究领域的一项重大突破，存在潜在的治疗可行性。”